의과학대학원 김준 교수와 연세대학교 생명공학과 권호정 교수 공동연구팀이 난치성 유전질환인 섬모병증의 치료제 후보를 발굴했다. 이번 연구는 지난 7월 23일 <저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(Journal of Clinical Investigation)> 온라인판에 게재됐다.

유전자 돌연변이가 섬모 형성 방해해

 섬모병증(Ciliopathy)은 세포 구조 중 하나인 섬모의 기능적, 구조적 결함으로 인해 나타나는 질병의 총칭으로, ▲근긴장 저하, 발달지연, 비정상적 안구 운동 등을 동반하는 주버트 증후군, ▲신부전, 망막장애, 골격계 이상 등의 증상을 나타내는 콩팥황폐증, ▲망막 퇴행 등을 포함한다. 섬모의 결함은 섬모 형성에 필수적인 유전자들의 기능 손실 돌연변이에 의해 발생하며, 그 중 CEP290 유전자의 결함이 대부분의 섬모 관련 질병에서 공통적으로 발견된다. 따라서 CEP290 유전자에 의한 결함을 치료하기 위한 시도가 계속되어 왔지만, 직접적인 유전자 치료 외의 약물 개발 사례는 없었다.

CEP290 돌연변이, 망막 퇴행 일으켜

 우리 눈의 망막 광수용체 세포는 외절*(Outer Segment) 구조를 가지고 있는데, 연결 섬모는 이 외절 구조를 세포에 부착하는 역할을 한다. 망막 퇴행은 연결 섬모의 결함으로 인해 외절의 형성이 저해되어 시각에 이상이 생기는 질병이다. 망막 퇴행에서도 CEP290 유전자의 기능 손실 돌연변이가 원인으로 작용한다. CEP290 유전자가 발현하는 CEP290 단백질은 NPHP5 단백질, 칼모듈린(Calmodulin) 단백질과 결합해 연결 섬모의 형성 및 작동에 도움을 주는 복합체를 구성한다. 그러나 CEP290 유전자에 결함이 생기면 CEP290 단백질이 발현되지 못하고, NPHP5 단백질과 칼모듈린 단백질만이 결합하게 되어 연결 섬모에 장애가 발생한다. 

연결 섬모 결함을 보완하는 유파틸린

 연구팀은 이 문제를 해결하기 위해 크리스퍼/캐스9(CRISPR/Cas9) 유전자 가위**를 이용한 유전자 편집 기법으로 CEP290 유전자 돌연변이를 가지는 세포를 만들었다. 이후 특정한 성질을 가지는 화합물을 찾는 과정인 스크리닝(Screening) 을 통해 유파틸린(Eupatilin)이라는 물질이 세포 수준에서 망막 퇴행을 지연시킬 수 있음을 발견했다. 또한, 동물실험에서도 유파틸린이 CEP290 유전자 돌연변이를 가진 쥐의 망막 퇴행을 지연시킴을 확인했다. 유파틸린은 위염, 위궤양의 치료에 사용되어 왔던 약물이지만, 이번 연구를 통해 망막 퇴행 치료에도 사용될 것으로 기대된다.  나아가, 연구팀은 CEP290 단백질 복합체가 연결 섬모의 정상적인 기능을 도와주지 못하는 원인이 칼모듈린 단백질임을 밝혔다. 유파틸린은 칼모듈린 단백질과 결합해 칼모듈린 단백질이 NPHP5 단백질과 결합하지 못하도록 구조를 변형한다. NPHP5 단백질은 스스로도 연결 섬모의 기능에 도움을 줄 수 있으며, 이는 유파틸린이 망막 퇴행을 지연시키는 원리이다.

 이번 연구는 치료 약물이 없었던 섬모병증 질환에 적용 가능한 약물 후보를 발견했다는 의의가 있다. 연구에 제1 저자로 참여한 김용준 박사 과정은 “기능 손실 유전자 돌연변이로 발생 하는 유전질환도 약물을 이용해 치료할 수 있음을 보였다”며, “추후 임상시험을 거쳐 실제 환자에게도 사용될 수 있도록 할 예정이다”라고 전망을 밝혔다.

외절*

광수용체 세포의 한 부분으로, 시각 주기를 통해 빛을 전기적 신호로 바꾼다.

유전자 가위**

동식물의 유전자에 결합해 특정 DNA 부위를 자르는데 사용되는 인공 효소.