의과학대학원 이정호 교수 연구팀이 후천적 돌연변이로 인한 난치성 뇌전증에 관련 대뇌 피질 발달 장애가 발생하는 과정을 규명했다. 이번 연구는 지난 6월 21일 <뉴런(Neuron)>에 게재됐다.

부작용 많은 난치성 뇌전증 치료 수술

 난치성 뇌전증은 일반적인 뇌전증 약물로 치료할 수 없어 문제가 발생한 뇌 부위를 절제하는 방식으로 치료했다. 하지만 이러한 수술은 엄청난 고통을 수반하고 절제 후 인지기능 저하나 운동기능 저하와 같은 부작용이 생길 수 있다. 난치성 뇌전증이 일어난 환자는 대뇌 피질 발달 장애를 동반하는데, 뇌 일부가 비대해지거나 주름 형성이 잘 되지 않는 등의 증상이 나타난다.

발달 장애 세포에서 돌연변이 발견해

 연구팀은 대뇌 피질 발달 장애가 나타나는 부분의 유전자에만 문제가 있을 것이라 추측했다. 그래서 대뇌 피질 발달 장애가 일어난 조직과 그렇지 않은 조직의 염기서열을 비교한 결과 이상이 나타난 조직의 엠토르(mTOR) 유전자에 돌연변이가 존재하는 것을 확인했다. 

 또한, 연구팀은 대뇌 피질 발달 장애가 발생하는 이유에 대해 세포의 이동에 관여하는 일차섬모*가 망가져 세포가 이동하지 못했기 때문일 것이라고 추측하고 항체를 이용해 조사했다. 그 결과, 뇌전증을 앓지 않고 있는 사람의 뇌에는 일차섬모가 존재한 반면, 뇌전증을 앓고있는 사람의 뇌에는 일차섬모가 존재하지 않는다는 사실을 확인했다.

동물 모델로 일차섬모 고장 원인 규명

 연구팀은 동물 모델을 이용해 신경 세포와 일차섬모 고장의 인과관계를 증명하였다. 정상인 쥐와 돌연변이 유전자를 주입한 쥐의 신경 세포 이동을 비교했을 때, 돌연변이가 발생한 쥐의 신경 세포는 정상적으로 이동하지 못하는 등 뇌전증 환자와 비슷한 증상을 보였다. 또한, 돌연변이 유전자를 주입한 쥐의 신경 세포는 세포의 비대화가 발생하거나 일차섬모의 고장 등 뇌전증 환자의 신경 세포와 비슷한 모습을 보였다. 이후 돌연변이가 발생한 쥐에게 돌연변이를 억제하는 약물을 주입했을 때, 쥐는 더 이상 뇌전증이나 세포의 비대화 증상을 보이지 않고 일차섬모의 생성도 정상으로 돌아왔다. 이를 통해 일차섬모의 고장이 대뇌 피질 발달 장애의 원인이 되는 유전자 돌연변이로 인해 생긴다는 사실을 밝혔다.

엠토르 유전자, 일차섬모 생성 억제해

 연구팀은 염기서열을 분석하여 돌연변이가 엠토르 유전자를 과하게 활성화시키는 것을 확인했다. 엠토르 유전자는 세포 분열과 자가 포식** 기전에 관여한다. 일차섬모를 생성하기 위해서는 자가 포식 과정이 필요하지만, 돌연변이가 일어난 세포에서는 자가 포식이 억제되기 때문에 일차섬모가 생성되기 어렵다. 

 연구팀은 동물 모델에서 자가 포식 과정을 정상 수준으로 복구한 결과 일차섬모의 생성을 복구하고 정상 수준으로 세포 이동 기능이 회복되는 것을 확인했다. 결과적으로 일차섬모의 고장이 신경 세포가 이동을 못하게 되는 원인이 되며, 이러한 세포의 오작동이 대뇌 피질 발달 장애를 유발하는 것을 증명했다.

 이번 연구에 제1 저자로 참여한 박상민 박사 과정은 “일차섬모는 이전까지는 난치성 뇌전증으로 인해 나타나는 대뇌 피질 발달 장애의 원인으로 주목받지 않았다”며, “일차섬모가 세포의 이동에 중요하다는 기존의 사실을 통해 난치성 대뇌 피질 발달 장애의 원인을 풀어냈다”고 연구의 의의를 밝혔다.

일차섬모*

미세소관으로 이루어진 세포 소기관. 세포 외부로 돌출되어 외부 자극을 감지한다.

자가 포식**

불필요하거나 기능하지 않는 세포 소기관을 자연적으로 분해하는 기제.