우리 학교 생명과학과 김윤기 교수 연구팀과 조원기 교수 연구팀이 비정상 단백질을 처리하기 위해 형성되는 응집체의 형성 경로를 촉진하는 새로운 인자, YTHDF2 단백질을 규명했다고 밝혔다. 나아가, 단일 입자 추적 기법과 초고해상도 이미징 기법을 사용해 YTHDF2 단백질의 유무에 따른 비정상 단백질의 속도 변화를 보여 YTHDF2 단백질이 있는 경우 수송 속도가 빨라짐을 입증하였다. 이번 연구는 지난달 6일 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications)’에 게재되었다. 
 

비정상 단백질의 제거와 축적

치매, 파킨슨병과 같은 퇴행성 신경질환 환자에게서는 비정상적인 단백질 덩어리가 발견된다. 이 단백질 덩어리는 애그리좀(aggresome)으로 모이는데, 애그리좀은 최종적으로 리소좀에 의해 제거된다. 이러한 메커니즘이 정상적으로 작동하지 않을 경우, 퇴행성 뇌질환 발병과 직접적인 연관이 있음이 알려져 있다. 따라서 연구팀은 애그리좀으로 단백질이 모이는 과정에 대해 이해를 넓히는 것이 앞으로의 치료제 개발에 도움이 될 것이라 기대했다. 

정상적인 단백질은 접힘(folding)이 일어나 본래의 역할을 하지만, 비정상 단백질(misfolded protein)은 접힘이 제대로 일어나지 않아 본래의 역할을 수행하지 못한다. 비정상 단백질은 애그리좀을 비롯한 여러 가지 단백질 분해 기작을 통해 분해되지만, 그렇지 못했을 경우 자체적으로 응집되어 단백질 응집체로 발견되기도 한다. 이러한 비정상 단백질의 축적은 다양한 질환을 일으킬 수 있다.
 

비정상 단백질의 이동을 돕는 단백질 규명

mRNA는 전사 후 변형 과정을 통해 다양한 mRNA 변형이 일어난다. 그중 m6A(N6-methyladenosin)가 생기면 mRNA의 안정성이 낮아지고 변역이 더 잘되는 변화가 나타난다. YTHDF2 단백질은 m6A를 인지해서 결합하는 단백질이다. 이 단백질은 UPF1와 결합하여 m6A로 변형된 mRNA의 안정성을 낮춘다고 알려져 있다. 

연구팀은 비정상 단백질을 애그리좀으로 옮기는 과정에 YTHDF2라는 단백질이 중요한 역할을 함을 규명해 냈다. YTHDF2는 UPF1이라는 기존에 알려져 있던 애그리좀 형성 인자와 결합해 애그리좀 형성이 더 잘 될 수 있도록 한다. 비정상 단백질이 애그리좀으로 가기 위해서는 미세소관을 통해야 하는데, 이때 이동을 담당하는 디네인(dynein) 단백질과 비정상 단백질들과의 결합을 YTHDF2가 도와줌으로써 애그리좀이 잘 형성되도록 한다. YTHDF2는 비정상 단백질들이 애그리좀으로 이동하는 속도를 증가시켜 애그리좀의 형성을 돕는다.

연구팀은 YTHDF2의 비정상 단백질 응집체 형성 조절 역할을 최초로 보고하였다. 나아가, 단일 입자 추적 기법과 초고해상도 이미징을 사용하여 YTHDF2 단백질이 없는 경우의 비정상 단백질의 수송 속도가 느려짐을 입증했다. 현미경을 이용해 초고해상도로 단백질 단일 입자가 미세소관을 타고 애그리좀으로 이동하는 모습을 관찰하였다. 그 결과, YTHDF2가 비정상 단백질과 함께 이동하는 것을 단일 입자 수준에서 관찰함으로써 YTHDF2가 비정상 단백질과 결합하여 비정상 단백질을 애그리좀으로 이동시킨다는 것을 보여주었다. 또한, YTHDF2가 없을 경우, 비교적 비정상 단백질 입자의 움직임이 느려짐을 보였다. 

본 연구는 우리 몸에서 다양한 이유로 비정상 단백질이 만들어졌을 때 처리할 수 있는 방법에 대한 이해를 넓혔다. 본 연구는 고령화로 인해 사회적으로 중요한 문제가 된 퇴행성 신경질환들의 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 연구팀은 추후 연구 계획으로 YTHDF2외에 애그리좀 형성에 관여하는 다른 인자들과 애그리좀 형성을 조절하는 세부적인 기작에 대해서 연구하고 있다고 답하였다.