우리 학교 바이오및뇌공학과 최정균 교수팀과 서울아산병원 종양내과 박숙련 교수팀이 면역항암제 치료를 받은 고형암 환자에 대한 대규모 전향적 코호트를 구축하고, 다차원적 분석으로 면역항암제 부작용의 위험 요인을 밝혀냈다. 해당 연구는 국제 학술지 ‘네이처 캔서(Nature Cancer)’에 게재됐다. 
 

면역항암치료 부작용의 위험성 

면역항암치료는 환자의 면역 시스템을 활성화해 암을 치료하는 요법으로, 뛰어난 치료 효과를 가지고 있다. 우리의 면역 시스템은 우리 몸을 다양한 병원체로부터 보호하는 역할을 하는데, 암세포는 면역 시스템을 속여 정상 세포처럼 보이게 해 공격을 피한다. 면역항암치료 요법 중 면역 관문 억제제는 이러한 암세포의 속임수를 방해해 면역 시스템이 암세포를 제대로 인식하고 공격할 수 있게 한다.

하지만 면역 시스템이 과도하게 활성화돼 정상 세포를 공격하는 자가면역 반응과 비슷한 부작용이 나타나기도 한다. 치명적인 경우, 환자를 죽음에까지 이르게 할 수 있어 부작용이 나타날지 아는 것은 임상적으로 굉장히 중요하다. 본 연구는 면역 관문 억제제 투여로 인해 발생할 수 있는 부작용(이하 면역 관련 부작용)에 대해 초점을 맞추었다. 
 

전향적 코호트와 딥러닝을 사용해 부작용 예측

임상 연구에서 코호트 연구란 특정 시점에서 특정 집단을 대상으로 시작해 일정 기간 그 집단을 추적 관찰하는 연구 방법을 의미하고, 특히 질병의 원인이나 발생 요인을 찾는 데 굉장히 유용하게 사용된다. 코호트는 전향적과 후향적으로 나눌 수 있는데, 후향적 코호트 연구는 과거에 수집된 데이터를 기반으로 해 연구 타깃이 되는 지표를 모두 확인할 수 없다. 반면, 본 연구에서 구축한 전향적 코호트는 연구 목적을 정하고 코호트를 등록하였기에, 지속적으로 환자의 경과와 지표를 추적할 수 있다. 

본 연구로 다양한 범위에서 면역 관련 부작용의 위험 인자를 밝혀낼 수 있었다. 임상에서 얻을 수 있는 혈액 지표 중 호중구가 낮은 환자, 림프구가 높은 환자에게서 면역 관련 부작용 발생 확률이 높음을 보였고, 유전체 레벨에서 위험도를 높이는 생식 변이나 복제수 변이, HLA (Human Leukocyte Antigen) 타입을 규명해 냈다. 전사체 레벨에서는 부작용 환자에게서 호중구 관련 유전자 그룹이 전반적으로 낮게 발현함을 볼 수 있었다. 면역 관문 억제제 투여 전과 후를 비교했을 때 부작용 발생 그룹에서 NK 세포 관련된 유전자 그룹의 발현이 높아지고, 발생하지 않은 그룹에서는 호중구 관련 유전자 그룹이 높아졌다. 

나아가, 치료 전 미리 환자가 면역 관련 부작용을 나타낼지 알아낼 수 있는 딥러닝 예측 모델을 개발했다. 면역 관련 부작용은 복잡한 기전을 가지고 있어 여러 인자를 함께 고려해야 예측의 정확도를 유의미하게 높일 수 있다. 이를 위해 머신 러닝, 그중에서도 대규모 데이터를 다루는데 탁월한 성능을 보인다고 알려진 딥러닝 구조를 도입했고, 실제로 다른 머신 러닝에 비해 딥러닝 구조가 예측 성능이 더 높다는 것을 확인할 수 있었다.

연구에서 개발한 딥러닝 예측 모델은 임상에서 면역 항암이 부작용을 나타낼지 예측하는 데 사용될 수 있다. 또한, 이 모델은 일반적인 부작용을 예측할 뿐만 아니라 환자의 생명에 치명적일 수 있는 부작용에 대한 예측 모델도 포함하고 있어, 임상의가 면역 항암 치료를 행할지 아니면 다른 치료를 적용해야 할지 결정을 내릴 때 도움을 줄 수 있을 것이다. 나아가 연구에서 밝혀낸 위험 인자들은 차후 치료제 개발이나 메커니즘 연구에도 활용될 수 있다. 
 

본 연구에 공동 제1 저자로 참여한 안진현 박사과정은 많은 분의 도움과 협력이 있었기에 좋은 연구 결과를 낼 수 있었다며 다양한 분야의 전문가들과 함께하는 공동연구로 인해 더 폭넓은 연구를 수행할 수 있었다고 감사의 말씀을 전했다. 나아가 이번 연구에서 구축한 코호트를 기반으로 더 많은 수의 코호트로 확장해 나가고 있다며 더 큰 규모의 코호트를 기반으로 더 신뢰성 있는 마커를 발굴할 수 있을 것으로 기대한다고 말했다. 또한, 위험 인자들의 메커니즘을 더 밝히고자 하는 노력을 하고 있다고 전했다.