우리 학교 생명화학공학과 김유식 교수와 임성갑 교수, 분당서울대병원 류마티스내과 이윤종 교수 그리고 미국 플로리다주립대 차승희 교수 공동 연구팀이 희귀난치성 자가면역질환인 쉐그렌 증후군(Sjogren’s Syndrome)을 유발하는 주요 인자를 찾아냈다고 지난 10월 31일 밝혔다. 이번 연구는 우리 학교 생명화학공학과 윤지민 박사과정과 이민석 박사가 공동 제1 저자로 참여했다.

 쉐그렌 증후군은 외분비샘 등에 림프구가 침입해 만성 염증이 발생하는 자가면역성 전신 질환이다. 외분비샘 이외에도 침범하는 장기가 다양하며 환자는 주로 중년 여성이다. 쉐그렌 증후군은 조기 사망으로까지도 이어지지만, 현재까지 명확한 유전자 마커가 없다. 따라서 이미 조직 손상이 상당히 진행된 뒤에야 병이 진단되며, 진단법 자체도 환자의 증상에 의존하고 있는 실정이다.

 연구팀은 쉐그렌 증후군 유발 인자로 미토콘드리아 이중나선 RNA(mitochondrial double-stranded RNA, 이하 mt-dsRNA)를 제시했다. 쉐그렌 증후군의 병리학적 마커를 최초로 규명한 이번 연구는 비침습성 조기 진단법 및 치료제 개발을 위한 이론적 기반을 제공할 것으로 기대된다.

쉐그렌 증후군 유발 인자로 거론되는 dsRNA

 최근 연구에선 이중나선 RNA (double-stranded RNA, 이하 dsRNA)가 핵심 관련 인자로 거론되고 있다. dsRNA는 주로 면역 반응에 관여하며, 인간의 세포에서도 dsRNA를 형성해 선천성 면역 반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 또한 미토콘드리아가 생성하는 mt-dsRNA 또한 유사한 면역 반응을 유도하는 것으로 알려져 있다.

 관련 연구에선 쉐그렌 증후군 환자에게서 dsRNA 특이적 선천성 면역 반응 단백질의 과활성화와 항바이러스성 인터페론 반응이 관찰됐다. 하지만 지금까지 dsRNA가 실제 질환에 관여하는지 보고된 바는 없으며 dsRNA를 표적으로 하는 진단법 및 치료 방법을 제시한 연구 또한 존재하지 않았다.

 이에 연구팀은 기존 쉐그렌 증후군 환자에서 관찰되는 과도한 면역 활성의 특징과 미토콘드리아 기능 이상 등을 고려해 mt-dsRNA가 발병에서 중요 기능을 할 것이라는 가설을 세우고 연구를 수행했다.

특이적으로 나타나는 mt-dsRNA 과발현 현상 

 연구팀은 분당서울대병원 류마티스내과와 협력하여 쉐그렌 증후군 환자의 누액과 타액을 채취했다. 이를 분석한 결과 mt-dsRNA의 과발현 현상을 확인했다. 환자의 일차 세포 및 쉐그렌 증후군 모델 생쥐의 침샘에서도 과발현 현상을 확인함으로써 명확한 상관관계를 입증했다.

3차원 세포 배양을 통한 mt-dsRNA 기능 분석

 연구팀은 mt-dsRNA의 기능을 분석하기 위해 세포 실험을 진행했다. 특히 임성갑 교수 연구팀과의 공동 연구를 통해 ‘3차원 스페로이드* 배양 시스템’을 구축했다. 이를 이용하면 일반적으로는 세포 배양 기판 위에 2차원으로 배양되는 것과 달리 3차원으로 세포 배양이 가능하며, 더욱 정확한 질병 환경을 모사할 수 있다. 그 결과 mt-dsRNA의 발현이 면역 활성이 유발되는 스트레스 상황에서 증가하며 이는 면역 활성의 촉진제 역할을 한다는 것을 확인했다. 한편, mt-dsRNA의 발현을 억제했을 땐 면역 활성이 감소하는 것을 확인했다. 

병태 생리학적 마커

 나아가 연구팀은 쉐그렌 증후군 환자의 증상 완화에 활용되는 필로카핀의 치료 메커니즘에서 mt-dsRNA의 기능을 분석했다. 아세틸콜린은 M3R 수용체의 작용제로 mt-dsRNA 조절을 통해 면역 활성을 억제한다. 연구팀은 쉐그렌 증후군 환자에서 추출된 자가항체가 아세틸콜린을 억제해 과도한 면역 활성을 유발한다는 것을 확인했다. 치료에 활용되는 필로카핀은 바로 이 아세틸콜린을 모방하는 M3R 작용제이다. 따라서 환자의 mt-dsRNA의 수치를 측정해보면 질환의 경과와 치료 과정을 추적할 수 있다. mt-dsRNA가 병태 생리학적 마커로 활용될 수 있는 것이다.

스페로이드*
조직 덩어리로 존재하는 세포의 원형 집합체