우리 학교 의과학대학원 신의철 교수 연구팀이 지난달 14일 연세대학교 의과대학 김승일 교수, 가톨릭대학교 의과대학 박우찬 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 유방암 환자의 핵심적인 면역 항암치료 원리를 발견했다고 밝혔다. 
이번 연구는 유방암 면역 항암치료의 기전을 새롭게 밝혔을 뿐만 아니라, 종양의 면역세포가 전신 면역에서 연결된 방식을 밝혀냈다.

항암 면역반응과 면역항암제

 세포독성 T세포(CD8+ T cell)는 종양 세포나 바이러스에 감염된 체세포를 선택적으로 제거하는 면역세포이다. 암 환자들은 세포독성 T세포의 기능이 약화되어 종양에 대한 면역반응을 효과적으로 수행하지 못한다. 이렇게 세포독성 T세포의 기능이 약화되는 주된 원인은 PD-1 억제 수용체이다. PD-1 억제 수용체는 세포독성 T세포의 기능을 억제하는 역할을 하는데, 종양 조직 내의 세포독성 T세포들에는 PD-1 억제 수용체가 과다 발현되어 있다.

 면역항암제의 기본 원리는 PD-1 억제 수용체를 차단하여 세포독성 T세포의 기능을 회복시키는 것이다. 그러나 면역항암제를 투여 받은 유방암 환자들이 모두 치료 효과를 보이는 것은 아니다. 현재까지 그 이유에 관해서는 명확하게 밝혀진 바가 없다. 이에 따라 이번 연구에서는 유방암 환자에서 면역 항암치료의 기전을 이해하고, 효과적인 치료 전략을 찾고자 하였다.

CD39를 발현하는 조직상주 기억 CD8+ T세포

 종양 조직에 존재하는 세포독성 T세포 중에는 항암 면역반응과 관련이 없는 방관자(bystander) 세포들이 존재한다. 이들의 존재로 인해 암 환자의 항암 면역반응을 정확히 측정하고 분석하는 일에는 어려움이 따랐다. 연구팀은 문제를 해결하기 위해 CD39 단백질에 주목했다. 고형 종양에서, 암항원에 반응하는 세포독성 T세포는 CD39와 CD103 단백질을 동시에 발현한다. 연구팀은 CD39와 조직 상주 마커 단백질의 발현을 측정하여 항암 면역반응과 관련된 세포독성 T세포들만 분리해 환자들의 항암 면역반응을 분석했다.

 연구팀은 TCR 시퀀싱을 이용해 종양, 유방암이 전이되는 전이성 림프절, 그리고 말초 혈액에 CD39를 발현하는 조직상주 기억 세포독성 T세포(CD39+ tissue-resident memory CD8+ T cell)와 동일한 클론들이 공통으로 존재함을 알아냈다. 그리고 유방암의 여러 유형 중, 재발률과 악성도가 높아 예후가 좋지 않은 삼중음성유방암에서 CD39를 발현하는 세포독성 T세포가 특징적으로 증가해 있다는 사실도 밝혔다. 삼중음성유방암 환자 중에서는 이 세포들이 증가해 있는 환자들이 수술 이후에도 재발이 적게 나타나는 등 좋은 예후를 보였다. 따라서 CD39를 발현하는 조직상주 기억 CD8+ 세포는 항암 면역반응의 핵심 세포라고 할 수 있다.

 또한, 연구팀은 PD-1뿐만 아니라 CTLA-4 억제 수용체를 함께 차단했을 때 세포독성 T세포의 기능이 더욱 크게 회복됨을 확인했다. 따라서 면역항암제의 병용 요법을 CD39 발현 조직상주 기억 세포독성 T세포가 증가한 환자들에게 선별적으로 사용한다면 치료 효과가 극대화될 것으로 기대된다.

항암 면역반응의 기전에서 새로운 치료 전략까지

 연구팀은 이번 연구를 통해 CD39를 발현하는 조직상주 기억 세포독성 T세포가 항암 면역반응에 핵심적인 면역세포라는 사실을 밝혀냈다. 또한 이들이 시스템적으로 연결되어 있음을 밝혀내 면역 항암치료의 기전을 이해할 수 있는 중요한 단서를 제공했으며, 유방암 환자에서 면역항암제의 치료 효율을 높이는 전략을 제시할 수 있었다. 이번 연구에서 제시된 면역 항암치료 방식은 유방암 이외의 다른 암에 대한 치료 전략에도 적용 가능할 것으로 기대된다.

 마지막으로 신 교수는 이번 논문을 작성하며 어떤 일에 몰두하는 즐거움을 느낄 수 있었다며, 학생들도 그런 즐거움을 느껴 보길 바란다고 전했다. 더불어 생명과학, 그중에서도 면역학 분야에 많은 관심을 부탁하기도 했다.