우리 학교 연구진이 기존의 방법보다 일반화 성능이 높은 단백질-리간드 상호작용 예측 모델을 개발했다. 연구팀은 물리화학적 아이디어를 인공지능 딥러닝에 접목한 모델을 고안했다. 연구 결과는 신약 개발과 단백질 연구에 널리 활용될 것으로 기대된다.

 이번 연구는 우리 학교 화학과 김우연 교수, 문석현 박사과정, 정원호 박사과정, 양수정 MIT 박사과정이 참여했으며, 교원창업 인공지능 신약 개발 스타트업 HITS 연구진과 협업했다.

단백질-리간드 상호작용

 리간드는 일반적으로 표적 단백질의 특정 부위에 결합하여 신호를 발생시키는 분자를 말한다. 이러한 결합은 보통 표적 단백질의 입체 구조 변화를 초래하여 활성도를 바꾼다. 약물이 제대로 활성을 나타내기 위해선 표적 단백질과 강하게 결합하는 리간드를 찾는 것이 매우 중요하다.

 그러나 적합한 리간드를 찾는 것은 쉽지 않다. 무작위 리간드 라이브러리는 수백만에서 수천만이 넘는다. 모든 리간드와 단백질의 쌍을 전수 조사하는 것은 현실적으로 불가능하다. 따라서 최근에는 단백질-리간드 상호작용 예측에 기반한 가상 탐색(virtual screening) 기술이 주목받고 있다. 이러한 가상 탐색은 빠르게 연산을 진행하여 실제 실험보다 상당한 시간과 비용을 절감할 수 있다.

기존 가상 탐색 모델의 한계

그러나 기존의 가상 탐색 인공지능 모델들은 과적합 문제(over-fitting)를 보인다는 한계가 있었다. 이는 모델 학습에 사용한 데이터에 대해서는 높은 예측 성능을 보이지만, 새로운 데이터에 대해서는 낮은 성능을 보이는 현상을 말한다. 즉, 학습한 단백질-리간드 구조에 대해서는 상호작용 값을 잘 예측했지만, 새로운 물질이 주어지면 엉뚱한 답을 내기 일쑤였다.

물리화학적 법칙을 반영한 단백질- 리간드 상호작용 예측 모델 

 연구팀의 이번 연구는 이러한 과적합 문제를 해결함으로써 일반화 성능이 향상된 예측 모델을 개발하는 데 집중했다. 연구팀이 문제를 해결한 방식은 크게 두 가지다.
첫 번째로 물리화학적 아이디어를 딥러닝 모델에 적용했다. 연구팀은 단백질 원자와 리간드 원자 사이의 거리에 따른 반데르발스 힘, 수소 결합력 등을 물리화학적 방정식으로 모델링하고, 매개변수를 딥러닝으로 예측함으로써 물리 법칙을 만족하는 예측을 가능하게 했다.

 두 번째로 학습을 위한 인공 데이터를 생성해 활용했다. 학습에 사용한 단백질-리간드 결정 구조 데이터는 실험적으로 판명된 가장 안정한 구조였다. 연구팀은 부족한 실험 데이터를 보강하기 위해 불안정한 단백질-리간드 구조로 이루어진 수십만 개의 인공 데이터를 생성했다. 그 결과 더 높은 정확도로 실제 구조를 예측하도록 모델을 학습할 수 있었다.

예측 결과를 물리적으로 해석

 일반화 성능 향상과 더불어 연구팀의 연구에는 또 다른 장점이 있다. 연구팀이 개발한 물리 기반 딥러닝 방법론을 이용하면 예측의 결과를 물리적으로 해석할 수 있다. 기존 딥러닝 모델은 일종의 ‘블랙박스’로 중간의 값을 해석하기가 거의 불가능했다. 그러나 연구팀은 딥러닝으로 최적화된 물리화학 식을 통해 최종 상호작용 값을 예측한다. 이를 통해 리간드 분자 내 원자별 상호작용 에너지의 기여도를 분석함으로써 어떤 작용기가 단백질-리간드 결합에 있어서 중요한 역할을 했는지 파악할 수 있다. 이와 같은 정보를 해석하면 추후 약물 설계의 성능을 높이는 데 실제로 활용할 수 있다.

 마지막으로, 이번연구의 공동 제1 저자인 문석현 박사과정은 특히 학부생들에게 “개별 연구 프로그램에 많이 참여해보라”라며 항상 도전은 빠를수록 좋다는 조언을 전했다. 또 다른 공동 제1 저자인 정원호 박사과정은 자신이 “화학과에 있으면서 딥러닝을 하게 될 줄은 상상도 못했다”며 변화를 두려워 말고 많은 경험에 기쁘게 도전해보라는 응원의 메시지를 던졌다.