생명화학공학과 이상엽 특훈교수와 한국파스퇴르연구소 김승택 박사 공동연구팀이 약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 코로나19 치료제 후보군 선별에 성공하였다. 해당 기술은 약물 후보물질을 보다 효율적으로 발굴하는 기술로서 향후 코로나바이러스 계열의 유사한 바이러스나 신종 감염병 출현 시에도 신속하게 대응할 수 있게 해줄 것으로 기대된다. 이번 연구결과는 지난 7월 27일 <미국국립과학원회보(PNAS)>에 게재되었다.

컴퓨터 기반의 약물 가상 스크리닝
    연구팀은 이미 안전성이 확인된 약물을 대상으로 코로나19 치료제를 단기간에 발굴하는 것을 목표로 두었다. 이를 위해 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물을 데이터베이스에서 수집하여 총 6,218종으로 구성된 자체적인 약물 가상 라이브러리를 구축하였다. 이 모든 약물의 유효성을 실험으로 검증하기 위해서는 상당한 시간과 비용이 소모되기 때문에, 연구팀은 바이러스 치료 가능성이 있는 약물만 신속하게 선별할 수 있는 컴퓨터 기반 약물 가상 스크리닝 기술을 개발하여 해당 문제점을 해결하였다. 기존의 기술은 높은 위양성률로 인해 컴퓨터 시뮬레이션으로 선별된 후보 약물을 실험으로 검증하는데 많은 노력, 시간, 비용이 들어 비효율적이었다. 연구팀은 예측 정확도를 개선하기 위해 화합물의 3차원 구조 유사도 분석 모듈과 단백질-약물 간의 상호작용 유사도 분석 모듈을 새로 도입함으로서 위양성률을 획기적으로 낮출 수 있었다.

연구의 원리
    연구팀이 도입한 약물 가상 스크리닝 기술은 구조 기반 방식으로, 3차원 단백질 구조와 화합물 사이의 결합 친화력을 예측할 수 있는 분자 도킹 시뮬레이션 기술이 연구의 핵심이다. 또한 도킹 시뮬레이션 전후로 리간드 모양 유사도와 상호작용 유사도 분석 모델을 도입하여 정확도를 개선했다. 기존 가상 스크리닝의 유효물질 도출 비율이 약 1~3% 수준으로 알려져 있는데, 해당 기술을 도입할 경우 유효물질 도출 비율은 약 18%까지 향상시킬 수 있다. 바이러스 치료제로 주로 사용되는 핵산 유사체는 체내에서 대사를 통해 활성형으로 구조가 변환되어 약효를 내는데, 연구팀은 여러 핵산 유사체 기반 약물들의 활성형 구조를 자동으로 생성하는 알고리즘을 개발하여 이번 연구에 적용하였다. 해당 가상 스크리닝으로 선별한 38종의 후보 약물들 중 7종에서 실제 항바이러스 활성이 검증되었다.

약효의 평가 및 검증
    선별된 코로나19 후보 약물들의 약효 평가는 생물안전 3등급(BSL-3) 실험실과 전문 인력을 보유한 한국파스퇴르연구소와 협업하여 이루어졌다. 약물 농도에 따른 바이러스 감소 효과는 세포 이미지 기반 항바이러스 활성 분석 플랫폼으로 분석하였으며, 이 과정에는 코로나바이러스의 특정 단백질을 인지하는 항체를 이용하는 면역형광법이 적용되었다. 후보 약물들은 원숭이 신장세포(Vero cell)와 인간 폐세포(Calu-3 cell)를 이용하여 항바이러스 활성을 평가하였고, 두 세포 모두에서 약효가 있는 약물 3종을 발굴하였다. 이 교수는 “발굴된 후보약물 중 하나는 동물실험을 했으나 독성이 심하게 나타났다. 앞으로 약물의 독성을 최소화하면서 치료 유효 농도에 도달할 수 있는 최적의 약물 농도를 찾기 위해 추가적인 임상을 진행할 예정이며, 나머지 후보 약물에 대해서도 전임상시험을 계획 중이다”라고 밝혔다. 또한 “생명공학 분야는 미래 산업의 핵심으로서 질병을 치료하고 식량 문제를 해결하며, 기후 변화와 같은 환경문제를 해결하는 등 인류의 건강과 환경 보호에 크게 기여할 것이다”라며 생명공학의 무한한 잠재력을 강조했다.