생명과학과 손종우 교수와 미국 텍사스 주립대학 첸 리우 교수 공동 연구팀이 비정형 항정신병 약물 사용으로 인한 대사 부작용인 식욕 증가와 비만의 기전에 대해 연구하고, 원인을 규명하였다. 해당 연구 결과는 지난달 12일 국제 학술지 <실험의학저널(Journal of Experimental Medicine)>에 게재되었다.

항정신병 약물이란

    항정신병 약물은 조현병을 비롯한 신경 정신 질환의 치료에 사용되는 약물로, 개발된 시기 및 작용 기전에 따라 정형 항정신병 약물과 비정형 항정신병 약물로 분류된다. 비정형 항정신병 약물은 정형 항정신병 약물보다 도파민 수용체에 약하게 결합하는 대신 세로토닌 수용체에 강력하게 결합하여 운동 부작용을 줄일 수 있다. 하지만 식욕 증가와 비만과 같은 대사 부작용 또한 존재하는데, 이번 연구를 통해 부작용의 원인을 찾고 해결책을 찾는데 도움이 될 것으로 기대된다. 기존에는 비정형 항정신병 약물에 의한 비만을 재현할 수 없어 이에 대한 연구 수행에 어려움을 겪었지만, 연구팀은 비정형 항정신병 약물을 먹이에 섞어 쥐에게 먹여 이 한계를 해결하였다.

리스페리돈이 Mc4r 발현 억제해

    연구팀은 전체 전사체 RNA 시퀀싱(whole-transcriptome RNA sequencing)을 통해 비정형 항정신병 약물인 리스페리돈을 섭취한 쥐의 시상하부에서 멜라노코르틴 4 수용체(Melanocortin-4 receptor, Mc4r) 발현량이 현저히 감소했음을 확인하였다. 또한, 신경세포의 전기적 활성을 기록하는 전 세포 패치 클램프 리코딩(whole-cell patch-clamp recording)으로부터 리스페리돈이 시상하부 멜라노코르틴 반응성 신경세포의 활성도를 저하시킨다는 것을 발견하였다. 이때, Mc4r을 발현하는 세포에 형광을 띠는 생쥐의 시상하부를 포함하는 뇌 절편에서 신경세포의 전기적 활성을 기록하며 리스페리돈을 처리한 결과, 신경 세포의 활성이 억제되는 것을 확인하였다. 시냅스의 활동을 차단해도 리스페리돈의 효과가 나타나는 것을 통해 시냅스 이후 효과라 판단했고, 나아가 전압과 전류 관계 분석으로 세포막의 저항 변화를 확인하여 칼륨 전도도가 개방되었다는 결론을 얻었다. 연구팀은 이를 통해 리스페리돈이 Mc4r에 의한 식욕 억제 신호를 방해했음을 확인하였다.

부작용 치료 방법은

    조현병 모델 생쥐에게 리스페리돈과 함께 세트멜라노티드를 처치한 결과, 항정신병 치료 효과를 보존하면서 비만을 예방할 수 있었다. 세트멜라노티드는 유전적 요인에 의한 비만 치료에 이용되고 있는 약물로, Mc4r에 작용한다. 본 연구 결과는 이 약이 비정형 항정신병 약물에 의한 부작용의 치료에 사용될 가능성을 제시하고 있다.

    손 교수는 “이번 연구에서 리스페리돈이 시상하부 Mc4r의 발현량을 저하시키고 Mc4r의 식욕 억제 기능을 떨어뜨리는 것이 대사 부작용을 유발하는 핵심 요인이라는 사실을 발견하였다”라며 “향후 이 현상이 다른 비정형 항정신병 약물에도 적용되는지 확인하고 이를 실제로 임상에 적용하기 위한 연구에 집중할 계획”이라 밝혔다.