우리 학교 바이오및뇌공학과 최철희 교수와 의과학대학원 신의철 교수 공동 연구팀이 세계 최초로 C형간염 바이러스에 감염된 세포의 손상 메커니즘을 밝혀냈다. 이번 연구는 간장학 분야에 저명한 학술지 <헤파톨로지> 9월 호 표지논문으로 선정되었다.

발병 메커니즘이 밝혀지지 않았던 C형간염 바이러스

간세포를 직접 파괴하는 A형간염 바이러스와 달리 C형간염 바이러스(HCV)는 간세포를 직접 파괴하지 않는다. 그래서 C형간염 바이러스는 어떤 원리로 간염을 유발하는지 베일에 싸여있었다.

일반적으로 실험실에서는 세포를 여러 부분으로 나누어 실험한다. 그런데 이번 실험과 같이 세포 신호 전달 체계를 관찰하는 실험은 나눠서 부분부분 실험한 결과를 총합한 것이 세포를 나누지 않고 실험한 결과와 일치하지 않는다. 이 때문에 바이러스의 발병 메커니즘을 확인하려면 HCV를 세포 자체에 감염시켜서 실험해야 하는데, 사람 세포에 HCV를 감염시키는 것은 2005년에 이르러서야 가능해졌다.

TNF-α, 세포 살리기도 하고 죽이기도 해 

바이러스가 우리 몸에 침입하면 염증세포에서는 면역반응의 일환으로 사이토카인 단백질을 분비한다. 사이토카인은 염증반응을 유도해 종양 세포를 죽인다. HCV가 간세포에 침입하면 사이토카인의 일종인 종양괴사인자(TNF-α)가 분비된다. TNF-α는 여러 요인에 따라 바이러스의 증식을 억제해 세포를 살리는 역할을 하기도 하고 종양 세포를 죽이는 것과 같이 세포의 자살을 돕기도 한다.

TNF-α가 세포의 자살을 돕는 역할을 할 때는 JNK라는 효소를 활성화한다. JNK는 세포가 자살하는 유전자 발현을 촉진하는 효소다. 반대로, TNF-α가 세포를 살리는 역할을 할 때는 IKK 단백질을 활성화한다. 세포 속 DNA에는 세포의 죽음을 억제하는 유전정보가 있다. 이 부분을 전사하는 인자를 NF-κB라고 한다. DNA로부터 유전정보를 전사하기 위해서는 전사인자가 핵 속에 있어야 하는데, NF-κB는 세포질에 존재한다. IκB라는 단백질이 NF-κB에 붙어 핵으로 들어가는 것을 막고 있기 때문이다. IκB는 인산화되면 분해되어 NF-κB에서 떨어지는데, IκB를 인산화하는 효소를 활성화하는 단백질이 IKK다. 따라서 TNF-α가 IKK를 활성화하면 세포의 죽음을 막을 수 있다.

보고유전자 이용해 HCV 작용 알 수 있어

최 교수는 신 교수가 제공해준 HCV감염 세포로 실험해 HCV가 IKK를 활성화하는 작용을 억제하는 것을 밝혀냈다. 결국 TNF-α는 JNK만을 자극해 간세포를 죽이는 작용을 하게 되는 것이다. 

최 교수는 HCV를 구성하는 단백질 중 어떤 단백질이 이 같은 작용을 하는지 알아내기 위해 보고유전자를 이용했다. 보고유전자는 형광단백질을 만드는 유전자나 반딧불이의 발광효소 루시페레이즈 효소를 발현시키는 유전자다. 보고유전자를 NF-κB가 전사하는 부분에 첨가하면 NF-κB가 전사할 때 보고유전자도 함께 전사된다. 따라서 보고유전자에 의해 발현된 형광단백질이나 루시페레이즈에 의한 광량을 정량적으로 측정하면 NF-κB가 얼마나 발현되었는지를 알 수 있다. HCV의 구성 단백질을 각각 세포에 투입해 실험해본 결과 core, NF4B, NS5B를 투입했을 때 NF-κB의 발현 정도가 줄어들었다. 이를 통해 HCV에 감염되었을 때 간세포가 손상되는 근본적인 원인은 core, NF4B, NS5B임을 알 수 있다.

세포의 삶과 죽음을 결정하는 TNF-α의 역할은 이미 규명되어 있었다. HCV가 발견된 이후 HCV의 각 단백질의 효과를 알아내는 실험도 기존부터 행해져 왔다. 그러나 HCV에 감염된 세포에서 TNF-α 세포 신호전달 경로를 측정한 것은 이번 연구가 처음이다.

이번 연구의 제1저자인 박준성 연구원은 “앞으로 HCV에 감염되었을 때 세포의 변화를 보다 폭넓게 이해하기 위해 미토콘드리아의 변화를 관찰할 계획을 가지고 있지만, 아직 구체화된 것은 아니다”라며 “이번 연구 결과를 통해 간 손상을 억제하는 치료제가 개발되기를 기대한다”라고 밝혔다.