생명과학과 김세윤 교수와 서울대학교 생명과학부 성노현 교수 공동 연구팀이 이노시톨 생합성 대사의 핵심 효소인 IPMK가 대식세포의 선천성 면역 반응을 매개하는 신호 전달 네트워크를 정교하게 조절하는 기전을 밝혀냈다. 이번 연구는 지난달 21일, <사이언스 어드밴시스(Science Advances)>에 게재되었다.

면역 체계에서의 이노시톨의 역할
이노시톨은 세포의 활성을 조절하는 신호 전달 물질이다. 김 교수는 이와 같은 이노시톨의 대사체 및 생합성 대사를 수 년 간 연구해왔다. 또한 이노시톨을 생합성하는 핵심 효소인 이노시톨 다인산 멀티키나아제 효소(IPMK)가 세포 성장이나 대사 항상성, 혹은 에너지 대사를 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 규명한 바 있다. 하지만 이노시톨이 면역 체계에서 어떠한 기능을 가지고 있는지는 학계에 보고된 바가 없었다. 연구팀은 이번 연구에서 IPMK가 면역 반응을 위한 신호 전달 네트워크를 조절한다는 것을 밝혀냈다.

염증 반응 억제된 IPMK 결핍 생쥐
연구팀은 IPMK의 역할을 규명하기 위해 면역을 담당하는 세포 중 하나인 대식세포에서 IPMK가 결핍된 생쥐에게 패혈성 쇼크를 유발시켰다. 패혈증은 세균 감염에 대한 면역 반응으로 일어나는 염증 반응이 과하게 일어나 발생하는 질병이다. 연구팀은 IPMK가 결핍된 생쥐가 일반적인 생쥐에 비해 염증 수준이 현저히 낮고 높은 생존율을 보이는 것을 관찰했다. 이에 따라 IPMK가 없을 때 대식세포의 선천성 면역* 반응이 억제되는 것을 발견했다.

대식세포에서 TRAF6가 신호 전달해
대식세포는 신체에 세균이 침입했을 때 활성화되며, 적절한 염증 반응을 일으켜 세균을 제거한다. 이 과정에서 세균이 침입했다는 신호를 전달하는 핵심적인 요소가 TRAF6라는 단백질이다. 따라서 세포 내의 TRAF6 농도가 낮아지면 면역 신호가 잘 전달되지 않는다. 대식세포 안에서 생성된 TRAF6는 수명이 다한 단백질 분해를 조절하는 유비퀴틴이라는 단백질에 의해서 분해된다. 이에 따라 대식세포 내의 TRAF6 농도가 낮아지며 면역 신호가 덜 전달되고, 염증 반응도 줄어드는 것이다.

TRAF6의 분해 방해하는 IPMK 효소
연구팀은 IPMK가 결핍된 생쥐에서 염증 반응이 억제되는 것을 확인하면서 IPMK가 TRAF6와 직접 결합해 유비퀴틴에 의한 분해를 억제한다는 것을 발견했다. IPMK가 TRAF6의 분해를 방해하면서 면역 신호를 전달하기 위한 적절한 TRAF6의 양이 유지되도록 도와주는 것이다.

IPMK와 TRAF6의 결합이 중요해
연구팀은 또한 연구 결과를 검증하기 위해 IPMK와 TRAF6 간의 결합을 약화시키는 실험도 진행했다. IPMK와 TRAF6의 결합을 매개하는 펩타이드**를 세포 내에서 과반응시켜 IPMK와 TRAF6의 결합을 약화시켰을 때 염증 반응이 둔화되는 것을 확인했다. 이에 따라 IPMK가 TRAF6에 결합하는 것이 TRAF6의 분해를 방해하는데 큰 역할을 한다는 것을 입증했다.

패혈증 치료에 기대 높인 이번 연구
연구팀은 이번 연구를 통해 IPMK 효소가 선천성 면역을 매개하는데 필요한 TRAF6 단백질의 수준을 유지해주는 인자라는 것을 규명했다. 이번 연구는 면역 신호 전달 체계를 조절할 수 있는 효소를 발견하고 패혈증 등의 선천성 면역 질환에 대한 이해를 넓혔다는 데에 의의가 있다. 이는 패혈증 등의 질환을 치료하는 신약 개발에 필요한 학문적 토대가 될 것으로 기대되고 있다.

김 교수는 “패혈증과 같은 급성 면역 반응뿐만 아니라 비만, 당뇨 등의 만성적인 염증 질환에 대한 면역 반응도 규명하고자 한다”라며 “세균성 면역 반응 이외의 면역 반응에서도 IPMK가 어떤 역할을 하는지 연구를 계속해나갈 예정이다”라고 전망을 밝혔다.