폐암은 크게 소세포폐암(small cell lung cancer)과 비소세포폐암(non-small cell lung can-cer)으로 나누어지는데, 이 중 비소세포폐암이 전체의 약 85%를 차지한다. 비소세포폐암을 일으키는 원인 중 하나는 인터류킨-6의 과발현으로 알려져 있다. 인터류킨-6는 면역 및 염증 반응과 관계된 생체내의 신호물질이지만 과발현되면 또 다른 신호물질인 STAT3 단백질을 인산화시키고 인산화된 STAT3는 암유전자의 전사인자로 작용해 암을 유발한다. 따라서 많은 암 치료제는 인터류킨-6를 공략해 암을 억제한다.

 

연구팀은 지난 2012년에 무악류의 면역계에서 인간의 항체인 면역 글로불린과 유사한 역할을 하는 단백질을 이용해 리피바디라는 인공항체 골격을 개발했다. 연구팀은 리피바디가 면역 글로불린을 대신할 치료제로 사용될 수 있다는 가능성을 제시했고, 이번 연구에서 리피바디를 이용한 치료제가 비소세포폐암을 억제할 수 있다는 것을 보였다. 기존에 사용했던 면역 글로불린은 크기가 크고 복잡해서 대장균에서 합성될 수 없다. 따라서 동물 세포를 이용해 합성하기 때문에 생산비용이 많이 든다. 반면 리피바디를 변형한 인공항체는 면역 글로불린보다 크기가 작으며 구조가 단순해 대장균에서 대량으로 생산할 수 있다. 또 원하는 구조로 변형이 쉽고 체내에서 거의 항원으로 인식되지 않아 안정적이라는 장점이 있다. 

 

리피바디는 같은 모듈이 여러 개 연결된 구조로 되어있다. 모듈은 특정 단백질에서 반복되는 구조적 단위를 말하는데, 연구팀은 리피바디의 모듈 중 일부를 수정함으로써 폐암을 일으키는 원인인 인터류킨-6에 리피바디가 효과적으로 결합하게 했다. 우선 연구팀은 두 개의 모듈을 암호화하는 염기서열을 무작위로 증폭해 다양한 후보 서열을 합성했다. 그 후 박테리오파지에 각 서열을 발현시켰고 인터류킨-6에 가장 높은 결합력을 보인 박테리오파지를 선별한 후 서열을 확보했다. 이어서, 더 높은 결합력을 가지는 항체를 찾기 위해 앞서 수정한 모듈에 이웃한 모듈의 서열을 무작위로 합성해 같은 방법으로 서열을 얻었다. 이 방법으로 총 네 개의 모듈을 수정해 리피바디와 인터류킨-6의 결합력을 높였다. 연구팀은 또한 인터류킨-6의 입체 구조를 바탕으로 리피바디의 구조를 수정하기도 했다. 이러한 과정을 통해 만들어진 인공항체는 체내에서 인터류킨-6와 결합하는 수용체보다 훨씬 높은 결합력을 가지며, 수용체와 경쟁적으로 결합해 암이 발생하는 신호 전달경로를 억제한다.

 

 

연구팀은 제작한 인공항체가 실제로 폐암을 억제하는 효과가 있는지 확인하기 위해 쥐에 인간의 폐암세포를 투입한 후 리피바디를 변형시킨 인공항체를 3일에 한 번씩 주사했다. 실험 결과 암세포가 종양을 형성하기 전에 인공항체를 투여하면 종양이 거의 자라지 않았다. 또 암세포가 종양을 형성한 뒤에 인공항체를 주사한 경우 종양의 크기가 줄어드는 것을 확인해 제작한 인공항체가 폐암 억제제로 사용될 수 있음을 보였다.

 

이번 연구는 기존의 항체가 아닌 새로운 인공항체를 이용한 치료방법을 제시했다. 현재 연구팀은 리피바디 기반 치료제의 전임상 실험을 수행하고 있으며, 이후 임상 시험을 통해 의료용으로 사용할 수 있는지를 밝혀낼 계획이다. 김 교수는 “기존의 면역글로불린을 이용한 치료제 연구는 이미 많이 이루어지고 있다”라며 “리피바디를 이용한 치료제 개발은 완전히 새로운 도전이다”라고 이번 연구의 의의를 전했다.