리피바디 기반 인공항체로 비소세포폐암 억제제 개발
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리피바디 기반 인공항체로 비소세포폐암 억제제 개발
  • 양근재 기자
  • 승인 2014.07.29 10:08
  • 댓글 0
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무악류에서 얻은 리피바디의 반복적 구조 변형한 인공항체와 비소세포폐암 유발하는 인터류킨-6 결합시켜 폐암 억제해

 우리 학교 생명과학과 김학성 교수와 충남대학교 의과대학 조은경 교수 공동연구팀이 리피바디(Re-pebody)를 기반으로 한 인공항체로 폐암 치료제를 개발했다. 이번 연구는 네이처의 자매지인 <몰리큘라 테라피(Molecular Therapy)> 7월호에 표지 논문으로 게재되었다.

 
인터류킨-6 공략해 비소세포폐암 억제
폐암은 크게 소세포폐암(small cell lung cancer)과 비소세포폐암(non-small cell lung can-cer)으로 나누어지는데, 이 중 비소세포폐암이 전체의 약 85%를 차지한다. 비소세포폐암을 일으키는 원인 중 하나는 인터류킨-6의 과발현으로 알려져 있다. 인터류킨-6는 면역 및 염증 반응과 관계된 생체내의 신호물질이지만 과발현되면 또 다른 신호물질인 STAT3 단백질을 인산화시키고 인산화된 STAT3는 암유전자의 전사인자로 작용해 암을 유발한다. 따라서 많은 암 치료제는 인터류킨-6를 공략해 암을 억제한다.
 
기존의 항체 대체 가능한 리피바디
연구팀은 지난 2012년에 무악류의 면역계에서 인간의 항체인 면역 글로불린과 유사한 역할을 하는 단백질을 이용해 리피바디라는 인공항체 골격을 개발했다. 연구팀은 리피바디가 면역 글로불린을 대신할 치료제로 사용될 수 있다는 가능성을 제시했고, 이번 연구에서 리피바디를 이용한 치료제가 비소세포폐암을 억제할 수 있다는 것을 보였다. 기존에 사용했던 면역 글로불린은 크기가 크고 복잡해서 대장균에서 합성될 수 없다. 따라서 동물 세포를 이용해 합성하기 때문에 생산비용이 많이 든다. 반면 리피바디를 변형한 인공항체는 면역 글로불린보다 크기가 작으며 구조가 단순해 대장균에서 대량으로 생산할 수 있다. 또 원하는 구조로 변형이 쉽고 체내에서 거의 항원으로 인식되지 않아 안정적이라는 장점이 있다. 
 
반복되는 모듈 변형해 인터류킨-6와 결합력을 높여
리피바디는 같은 모듈이 여러 개 연결된 구조로 되어있다. 모듈은 특정 단백질에서 반복되는 구조적 단위를 말하는데, 연구팀은 리피바디의 모듈 중 일부를 수정함으로써 폐암을 일으키는 원인인 인터류킨-6에 리피바디가 효과적으로 결합하게 했다. 우선 연구팀은 두 개의 모듈을 암호화하는 염기서열을 무작위로 증폭해 다양한 후보 서열을 합성했다. 그 후 박테리오파지에 각 서열을 발현시켰고 인터류킨-6에 가장 높은 결합력을 보인 박테리오파지를 선별한 후 서열을 확보했다. 이어서, 더 높은 결합력을 가지는 항체를 찾기 위해 앞서 수정한 모듈에 이웃한 모듈의 서열을 무작위로 합성해 같은 방법으로 서열을 얻었다. 이 방법으로 총 네 개의 모듈을 수정해 리피바디와 인터류킨-6의 결합력을 높였다. 연구팀은 또한 인터류킨-6의 입체 구조를 바탕으로 리피바디의 구조를 수정하기도 했다. 이러한 과정을 통해 만들어진 인공항체는 체내에서 인터류킨-6와 결합하는 수용체보다 훨씬 높은 결합력을 가지며, 수용체와 경쟁적으로 결합해 암이 발생하는 신호 전달경로를 억제한다.
 
▲ a) 3일마다 인공항체를 투여하자 종양의 크기가 감소했다 b) 인공항체를 투여하면 STAT3가 인산화되지 않았다 c) 인공항체 투여 15일째 종양의 크기를 대조군과 비교했다.
 
인공항체 투입해 종양 억제 가능성 증명
연구팀은 제작한 인공항체가 실제로 폐암을 억제하는 효과가 있는지 확인하기 위해 쥐에 인간의 폐암세포를 투입한 후 리피바디를 변형시킨 인공항체를 3일에 한 번씩 주사했다. 실험 결과 암세포가 종양을 형성하기 전에 인공항체를 투여하면 종양이 거의 자라지 않았다. 또 암세포가 종양을 형성한 뒤에 인공항체를 주사한 경우 종양의 크기가 줄어드는 것을 확인해 제작한 인공항체가 폐암 억제제로 사용될 수 있음을 보였다.
 
이번 연구는 기존의 항체가 아닌 새로운 인공항체를 이용한 치료방법을 제시했다. 현재 연구팀은 리피바디 기반 치료제의 전임상 실험을 수행하고 있으며, 이후 임상 시험을 통해 의료용으로 사용할 수 있는지를 밝혀낼 계획이다. 김 교수는 “기존의 면역글로불린을 이용한 치료제 연구는 이미 많이 이루어지고 있다”라며 “리피바디를 이용한 치료제 개발은 완전히 새로운 도전이다”라고 이번 연구의 의의를 전했다.
 

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