우리 몸의 DNA는 끊임없이 손상된다. DNA 손상을 회복하지 못하면 세포는 죽는다. 세포는 죽기보다는 부정확한 DNA 회복으로라도 세포를 유지하려 한다. 손상된 DNA 회복에 관련된 과정은 크게 2가지가 있다. DNA가 손상되고 일정 시간이 지난 후 회복하는 과정과 자기복제 중에 손상된 DNA를 회복하는 과정 이다. 자기복제 도중 DNA가 손상되면 DNA 복제가 중단되어 세포가 죽는다. 이를 막기 위해 특수복제효소가 DNA의 손상된 부분을 통과하면서 임의의 핵염기를 삽입해 돌연변이를 발생시킨다. 이 과정을 TLS (Translesion Synthesis)과정이라고 부른다.

TLS과정의 특수복제효소는 최근에 발견되어 아직 정확한 구조와 상호작용이 명확히 알려지지 않았다.

이번 연구는 TLS과정에 작용하는 중합효소의 상호작용, 조절 기작 및 돌연변이 생성원리를 최초로 분자 수준에서 밝혔다.

 

특수복제효소는 Y 패밀리 중합효소라고 불리며 Rev1, Polι, Polκ, Polη총 4개의 단백질로 이루어진다. 이 중 가장 핵심적인 역할을 하는 것이 Rev1이다. TSL과정에서 Rev1은 항상 사용되며 Polι, Pol κ, Polη는 조건에 따라 다르게 조합되어 출현한다.

DNA 복제가 이뤄질 때 PCNA (증식세포핵항원, Proliferating Cell Nuclear Antigen)는 DNA를 고리 형태로 감싸며 중합효소를 이끈다. 복제 도중 손상부위가 발견되면 단백질 Rad6과 Rad18이 PCNA에 Ubi 단백질을 붙여준다. Ubi 단백질은 DNA가 손상되었다는 것을 알려주는 역할을 한다. Ubi 단백질이 붙으면 정상중합효소는 빠지고 그 자리에 Y 패밀리 중합효소가 작동한다. 단백질 Rev1과 Polκ가 상호작용을 통해 손상된 가닥 반대편에 임의로 다른 핵염기를 삽입한다. 그 후 단백질 Rev1과 Rev3 과 Rev7이 상호작용을 통해 핵염기 한두 개를 확장한다. 이러한 특수 복제효소의 상호작용으로 손상된 DNA도 자기복제가 가능하다. 그 후 DNA 특수복제효소는 다시 정상 중합효소로 바뀌어 자기복제가 계속 유지된다.

 

 

연구팀은 NMR(핵자기공명 분광 법, Nuclear Resonance Spectrometer)로 Polκ와 Rev1의 복합구조를 밝혀내고 X-ray를 이용해 Rev1과 Rev3과 Rev7의 복합구조를 밝혀냈다. NMR은 핵자기 공명을 통한 분자 분광법의 일종이며 분자의 물리·화학적 성질 및 전기적 성질을 알아내기 위해 사용된다. NMR은 핵산이나 단백질의 용액 상태에서 구조를 구하고 X-ray 는 결정에서의 구조를 찾아낸다. 연구팀은 Y 패밀리 중합효소의 복합구조를 분자 수준에서 관찰해 최초로 특수복제효소들의 상호작용을 밝혔다. Rev1이 Polκ, Rev7/Rev3 과 모두 결합하는 것으로 보아 Rev1이 핵심적인 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. 또한 부정확한 핵염기가 DNA의 손상부위에 삽입되는 TSL과정을 통해 돌연변이가 유발되는 원인을 규명했다.

 

DNA 손상의 메커니즘을 밝혀내 이를 응용하면 개인별로 암의 원인을 제거할 수있다. 암의 종류에 따른 메커니즘을 찾아 부작용이 없는 맞춤형 항암제를 개발할 수 있을 것 으로 기대된다.

최 교수는“DNA의 손상을 회복시키며 복제하는 과정의 메커니즘을 밝히면서 DNA 손상에서 유발되는 암과 유전적 질병을 치료하는 것에 기여할 것이다”라고 연구의 중요성을 강조했다.