우리 학교 바이오및뇌공학과 조광현 교수와 생명과학과 허원도 교수 공동연구팀이 암세포 신호전달경로를 수학적 모형으로 나타내 표적 항암제의 내성 원리를 밝혀냈다. 이번 연구는 분자세포생물학 분야의 권위 있는 학술지 <분자세포생물학지> 6월 호 표지논문으로 선정되었다.

암세포에만 결합하는 표적 항암제

항암제에는 비특이적 항암제와 특이적 항암제가 있다. 비특이적 항암제는 암세포뿐 아니라 정상세포에도 손상을 입히고, 특이적 항암제는 암세포에만 손상을 입힌다.

정상세포에는 유전정보에 이상이 생기면 결함을 복구하거나, 세포 자살을 유도하는 신호전달체계가 있다. 그런데 암세포는 신호전달체계에 이상이 있어 결함 복구나 세포 자살 명령을 내리면 신호전달이 왜곡되어 세포증식 명령으로 전달된다. 이 암세포들에서는 특정 신호전달 단백질들이 과발현된다. 특이적 항암제인 표적 항암제는 과발현된 단백질에 결합하기 때문에 정상세포에 피해를 적게 준다. 표적 항암제는 결합한 단백질을 불활성화시켜 신호전달 중간과정을 막아 암세포의 증식을 감소시킨다.

한 경로의 신호전달을 억제해도 세포증식 막을 수 없어

그러나 표적 항암제를 사용해도 암세포의 증식은 일시적으로만 중단되었다. 표적 항암제를 이용해 신호전달 과정 중 한 단백질을 억제해도 신호가 우회 경로로 전달되는데, 이를 내성 원리라 한다.

대표적인 암세포 신호전달경로에는 어크(ERK) 신호전달경로가 있다. 이 신호전달경로의 신호전달 단백질 중 하나인 멕(MEK)을 억제하는 표적 항암제가 멕 억제제다. 연구팀은 멕 억제제로 멕을 억제해도 우회 신호전달경로인 PI3K 단백질 신호전달경로가 활성화되는 것을 밝혀냈다.

수학적인 모델을 통해 내성 원리 분석

세포의 신호전달체계는 복잡한 네트워크구조로 되어있다. 조 교수팀은 세포 신호전달체계에 관여하는 분자를 점으로, 분자들 사이의 상호작용을 선으로 나타내는 회로도를 구축했다. 그리고 이를 토대로 어크 신호전달체계와 PI3K 신호전달체계를 비선형계 미분방정식으로 나타냈다. 각 변수는 신호전달체계 분자의 변화량에 해당하며, 미분방정식 결과는 세포증식속도를 나타낸다. 멕과 PI3K를 따로 조절하면 세포증식속도에 변화가 없지만 둘을 함께 조절하면 세포증식속도가 감소한다. 조 교수팀은 이 결과를 이용해 멕이 억제되면 PI3K가 활성화된다는 것을 알아냈다. 

수학 모델 예측 결과, 실제 세포와 일치해

허 교수팀은 미분방정식으로 예측한 결과가 실제 세포와 일치한다는 것을 단일세포 바이오이미징 실험으로 확인했다. 바이오이미징 기술은 세포를 현미경으로 관찰해 분자 수준 현상을 영상으로 확인하는 기술이다. 과발현된 단백질에 형광물질을 입히고 그 단백질의 표적 항암제를 투여하면 표적 항암제가 그 단백질의 활성화를 막아 형광물질이 보이지 않게 된다. 이렇게 형광물질의 밝기와 세포 자살 정도를 관찰하면 각 단백질과 세포증식 사이의 관계를 알 수 있다.

환자 특성 고려한 항암제 처방 토대 마련

암세포의 유전적 결함은 환자마다 달라 세포 신호전달체계에서 문제가 있는 부분이 모두 다르다. 그러나 현재 병원에서는 평균적인 수치를 가지고 같은 항암제를 처방해주어 항암제의 효과가 모든 사람에게 크게 나타나지 않는다. 조 교수팀이 제안한 미분방정식을 이용하면 환자마다 각각 다른 변수를 조절함으로써 어떤 표적 항암제를 처방해야 할지 개인별로 알 수 있다.

조 교수는 “이번 연구는 생명체의 동작을 하나의 시스템으로 생각하는 시스템생물학의 유용성을 증명했다는 점에서 의미가 크다”라고 말했다.